モノノ怪・唐傘との壮絶な戦いから程なくして、再び大奥に現れた薬売り。その大奥内では、先の事件の余波で変化が生じていた。総取締役だった歌山の後任となった名家の出身・大友ボタンは、規律と均衡を重んじて厳格な差配を振るう。その結果、天子の寵愛を一身に受ける叩き上げの御中臈・フキとの間に亀裂が生じ、両者の溝は深まるばかり。天子の正室である御台所の幸子が産んだ赤子の後見人選定が進む中、フキに訪れる状況を一変させる大きな事態。その結果、ボタンの父親である大友への忖度のため追い立てられた男たちの策謀がフキへと迫る。

錯綜する思惑、やがて暴走する“火消し”の策略……。時を同じくして、突如として人が燃え上がり、消し炭と化す人体発火事件が連続して発生。モノノ怪の仕業とにらんだ薬売りは事態を収めようとするが、群れで行動し、神出鬼没の怪異に手を焼く。薬売りはモノノ怪を斬るため三様【形・真・理】を突き止めるべく大奥に巣食う闇へと足を踏み入れていく。

映画『劇場版モノノ怪 第二章 火鼠』は、全3章で構成される「劇場版モノノ怪」シリーズ第2弾となるアニメーション作品。前作にあたる『劇場版モノノ怪 唐傘』に続き、主人公の薬売り役は神谷浩史が務める。